1954年，聯邦密探泰迪(Leonardo DiCaprio飾)和新拍擋查克(Mark Ruffalo飾)乘船到不赦島，調查一宗離奇逃獄案。手刃三名親生孩子的女犯瑞秋從戒備森嚴的病牢神秘逃脫，匿藏於孤島深處。泰迪實際上執行秘密任務，院長約翰(Ben Kingsley飾)被懷疑進行不可告人的洗腦實驗，以病人作試驗對象。泰迪本身亦隱藏個人目的，他要追尋兩年前燒死妻子麗絲(Michelle Williams飾)的縱火狂徒。
當他們踏入不赦島，經過岸邊墓地時看見石碑寫著：「Remember us for we too
have lived, loved and laughed. (記得我們也曾經活過、愛過、笑過。)」似乎，精神病院尊重每一位病人。
泰迪抵達後不久便感到頭痛，院方給他的藥丸和香煙令他產生陣陣幻覺，戰爭的回憶及亡妻的幻象不斷重現，高深莫測的院長更令他感到危機四伏，他亦懷疑查克正暗中監視他一舉一動。當泰迪查問每一人時，他發覺整件事露出很多蛛絲馬跡，失蹤的瑞秋沒可能從嚴密囚禁中逃走，一切像巧妙佈局。隨著颶風的來臨，調查逐漸深入，真相卻越變得撲朔迷離…院長突然告訴泰迪，調查要終止了，因為瑞秋自行返回病院，但泰迪卻發覺瑞秋在流落荒野後，身上竟然沒有一點傷痕。
暴風雨來了，建築物及樹木倒塌，加上電力終斷，全島大亂，病人四處亂竄，泰迪趁機在崖下海洞發現了真正的瑞秋，她向泰迪爆出驚人內幕，她本是醫生，因反對洗腦實驗計劃而被下藥變得瘋癲，而秘密實驗室設在小島的燈塔。泰迪後來更潛入重犯區，終於找到縱火狂徒，從種種線索的暗示，一切陰謀都指向燈塔。
泰迪登上燈塔，院長好整以暇等待著他，是時候揭露真相…院長對他說：「你實際上是這裡的病人，已經來了兩年！」
泰迪原名萊蒂斯，參戰後心靈受創，自返回美國擔任聯邦警察後患上戰後抑鬱症，對妻子疏於照顧，酗酒度日。妻子也變得精神失常，更縱火燒掉城中公寓，一家人搬到鄉郊湖畔。搬屋後，萊蒂斯仍對妻子不聞不問，有天回家時發現妻子將三個孩子溺死在小湖。悲痛欲絕的他失去理智，開槍射殺妻子，最後被判入不赦島。他被診斷患有性格分裂，不願接受慘酷的事實，其潛意識的防禦機制(defense mechanism)創造了一個幻想世界，把自己塑造成偵探泰迪，亡妻化身為逃犯瑞秋，院長成為洗腦實驗的幕後黑手，每當暴風雨來臨，萊蒂斯變得異常暴力，之後他遺忘所有情節，然後又重新開始他的故事，兩年來反復了多次。
院長主張心理治療，試圖透過角色扮演(role play)進入萊蒂斯的幻想世界，兩個瑞秋其實是護士，醫生西恩飾演他的拍擋查克，從旁觀察治療進度，其他醫護人員也扮演不同角色。院長故意在每段情節留下破綻，當在最適當的時機下，才向他揭露真相，讓他明白到故事是虛構的，將他從幻想中帶回現實，令他醒覺到自己患上性格分裂。
暴風雨後陽光燦爛，萊蒂斯平靜地坐在階前，西恩醫生上前安慰他，並想確認治療成果，萊蒂斯忽然神經質地說：「查克，不管這裡幹甚麼，肯定不是好事，我們要設法離開。」西恩聽後心也寒了，所有努力前功盡廢，失望的西恩只得示意男護將他帶走，接受腦葉白質切除手術…
臨走時，萊蒂斯沒有任何反抗，卻對院長和西恩兩人露出感激的眼神，並說：「I can't stop thinking, do I want to live forever
and being treated as a monster, or die as a good saint? (我不由得去想，像怪物一樣活著，還是像好人一樣死去？)」萊蒂斯真的清醒了，他寧願選擇變成痴呆的活死人，也不願懷著痛苦的回憶做個正常人。
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